毒理學(xué)和毒性

　　1.毒理學(xué)：是一門研究外源因素(化學(xué)、物理、生物因素)對生物系統(tǒng)的有害作用的應(yīng)用學(xué)科。

　　衛(wèi)生毒理學(xué)：是從預(yù)防醫(yī)學(xué)的角度，研究人類在生產(chǎn)和生活過程中，可能接觸的外來化合物對機(jī)體損害作用及其機(jī)理的學(xué)科。它是毒理學(xué)的一個重要分支，也是預(yù)防醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)學(xué)科。

　　2.毒性：指化學(xué)物對生物體引起損害作用的固有的能力。其大小取決于物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

　　毒效應(yīng)：化學(xué)物對機(jī)體健康引起的損害作用。

　　3.外源化學(xué)物引起毒效應(yīng)的關(guān)鍵：機(jī)體的接觸量。

　　4.毒理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)研究方法：體內(nèi)試驗。

　　【進(jìn)階攻略】損害作用：機(jī)體的功能發(fā)生了紊亂或有了病例損害等;非損害作用：生物學(xué)變化在代償能力范圍內(nèi)，對機(jī)體的正常功能等方面沒有太大影響。

　　【易錯易混辨析】毒性和毒效應(yīng)要注意區(qū)別，毒性是化學(xué)物固有的生物學(xué)性質(zhì)，而毒效應(yīng)是化學(xué)物毒性在某些條件下引起機(jī)體健康損害作用的表現(xiàn)，改變接觸條件就可能改變毒效應(yīng)。

　　毒作用

　　1.毒作用分類：①速發(fā)與遲發(fā)作用;②局部與全身作用：局部作用指發(fā)生在化學(xué)物對機(jī)體直接接觸部位的損傷作用。全身作用是指化學(xué)物吸收入血后，經(jīng)分布過程到達(dá)體內(nèi)其他組織器官所引起的毒效應(yīng);③可逆與不可逆作用：可逆作用指停止接觸化學(xué)物后，損傷可以逐漸恢復(fù);④特異質(zhì)反應(yīng)。

　　2.靶器官：化學(xué)物直接發(fā)揮毒作用的器官。

　　3.生物標(biāo)志：是機(jī)體由于接觸各種環(huán)境因子所引起機(jī)體器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞的生理、生化、免疫和遺傳等改變的任何可測定指標(biāo)�？煞譃榻佑|標(biāo)志(體液、排泄物中的外源化學(xué)物等)、效應(yīng)標(biāo)志(機(jī)體中可檢測的生理生化指標(biāo))和易感性標(biāo)志(機(jī)體的反應(yīng)能力)。

　　4.生物標(biāo)志可用于：①作為毒性測試的指標(biāo);②外源化學(xué)物毒作用機(jī)制/模式研究;③動物體內(nèi)試驗和體外試驗結(jié)果外推至人;④外源化學(xué)物對人體健康危險度評定。

　　【進(jìn)階攻略】靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的器官。如鉛蓄積在骨中，但其靶器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)。

　　劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系

　　1.效應(yīng)：是量反應(yīng)(計量資料)，表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后所引起的生物個體、器官或組織的生物學(xué)改變。如某種毒物使紅細(xì)胞計數(shù)減少。

　　2.反應(yīng)：是質(zhì)反應(yīng)(計數(shù)資料)，指暴露某一外源化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比例，如死亡率，疾病發(fā)生率。

　　3.劑量-效應(yīng)關(guān)系：表示化學(xué)物的劑量與個體或群體中發(fā)生的量效應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。

　　劑量-反應(yīng)關(guān)系：表示化學(xué)物的劑量與某一群體中質(zhì)效應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系。

　　4.劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系曲線有：直線、拋物線、S形曲線(最常見)和U形曲線。

　　【進(jìn)階攻略】重點理解劑量-反應(yīng)關(guān)系的S形曲線。

　　【易錯易混辨析】劑量效應(yīng)關(guān)系應(yīng)用的是個體，屬于量反應(yīng)，斜率位置是個體易感性。劑量反應(yīng)關(guān)系應(yīng)用的是群體，屬于質(zhì)反應(yīng)，斜率位置是群體中位易感性。

　　生物轉(zhuǎn)運

　　1.生物轉(zhuǎn)運：化學(xué)毒物穿越機(jī)體的各種生物膜，進(jìn)行吸收、分布和排泄的過程。在此過程中，化學(xué)毒物自身的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)不發(fā)生變化。

　　2.被動轉(zhuǎn)運：其特點是不需要載體，不消耗能量。包括簡單擴(kuò)散和濾過兩種方式：

　�、俸唵螖U(kuò)散：是由生物膜的高濃度一側(cè)，透過生物膜向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運，是脂溶性有機(jī)化合物的主要轉(zhuǎn)運方式，也是大多數(shù)化學(xué)毒物通過生物膜的方式。脂/水分配系數(shù)過大或過小，都難以通過此種方式跨膜轉(zhuǎn)運。

　　②濾過：是分子直徑小于生物膜親水性孔道直徑的水溶性化合物的主要轉(zhuǎn)運方式。

　　3.特殊轉(zhuǎn)運：其特點是需要借助載體或特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運，生物膜有主動選擇性。包括主動轉(zhuǎn)運、易化擴(kuò)散、轉(zhuǎn)運體和膜動轉(zhuǎn)運：

　�、僦鲃愚D(zhuǎn)運：是逆濃度梯度，由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。這種轉(zhuǎn)運需要消耗能量，是水溶性大分子化合物的主要轉(zhuǎn)運形式。

　　參與主動轉(zhuǎn)運的載體為ATP-結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運蛋白超家族，成員包括：①多藥耐受蛋白(Mdr)/P-糖蛋白(P-gp)，可將化療藥物從腫瘤細(xì)胞中排出，導(dǎo)致腫瘤的耐藥;也可將化學(xué)毒物轉(zhuǎn)運出小腸細(xì)胞、腦細(xì)胞、肝細(xì)胞、腎細(xì)胞等，使這些細(xì)胞免受損害;還可保護(hù)胎兒免受某些化學(xué)毒物的傷害。②多耐受藥物蛋白(Mrp)，可將化學(xué)毒物的代謝產(chǎn)物移出細(xì)胞，葡萄糖醛酸和谷胱甘肽結(jié)合物是其適宜底物。③乳腺癌耐受蛋白(Bcrp)，可將化學(xué)毒物代謝后的硫酸結(jié)合物排出細(xì)胞。

　�、谝谆瘮U(kuò)散：是化學(xué)毒物與生物膜的載體結(jié)合，由生物膜高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。

　　參與易化擴(kuò)散的主要載體為溶質(zhì)載體(SLC)轉(zhuǎn)運蛋白家族，成員有：①有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽(Oatp)，是位于細(xì)胞膜上的雙向轉(zhuǎn)運蛋白，可轉(zhuǎn)運各種酸、堿和中性化合物，在肝臟攝取化學(xué)毒物的過程中尤為重要;②有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(Oat)，是腎臟攝取陰離子的轉(zhuǎn)運體;③有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(Oct)，參與肝臟、腎臟對于陽離子的攝取;④肽類轉(zhuǎn)運蛋白(Pept)，可轉(zhuǎn)運二肽、三肽及某些化學(xué)毒物和藥物。

　�、勰�動轉(zhuǎn)運：某些顆粒物和大分子物質(zhì)的交換過程。需要消耗能量。

　　a.吞噬作用和包飲作用;

　　b.胞吐作用，向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運。

　　【進(jìn)階攻略】脂/水分配系數(shù)：當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。

　　【易錯易混辨析】簡單擴(kuò)散和異化擴(kuò)散比較：

　　(1)相同點：都是順濃度梯度，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。

　　(2)不同點：①簡單擴(kuò)散：不需要載體，不消耗能量，不受飽和限速與競爭性抑制的影響;②異化擴(kuò)散：對底物特異性選擇，需要載體，消耗能量，受飽和限速與競爭性抑制的影響。

　　吸收、分布和排泄

　　1.吸收：是化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液的過程。

　　(1)經(jīng)胃腸道吸收：主要是經(jīng)簡單擴(kuò)散，弱酸性物質(zhì)易于在胃內(nèi)吸收;弱堿性物質(zhì)易于在小腸(吸收的主要部位)吸收。影響因素：消化道內(nèi)容物的數(shù)量和性質(zhì)、胃腸的蠕動和排空速度以及腸道菌叢等。

　　(2)經(jīng)呼吸道吸收：影響因素主要取決于脂溶性和濃度。

　　(3)經(jīng)皮膚吸收：分穿透階段和吸收階段兩種。一般認(rèn)為，非極性物質(zhì)透過角質(zhì)層的能力與脂溶性成正比，與分子量成反比。水溶性物質(zhì)難以透過角質(zhì)層，主要經(jīng)由毛囊、汗腺和皮脂腺進(jìn)入表皮深層。

　　2.分布：指化學(xué)毒物吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身組織細(xì)胞的過程。分布后的化學(xué)毒物可以較高的濃度富集于某些組織器官，這些組織器官稱為貯存庫�；瘜W(xué)毒物的貯存庫可能就是其靶器官或單純的富集地點�；瘜W(xué)毒物在體內(nèi)的貯存庫有：血漿蛋白(白蛋白結(jié)合能力最強(qiáng))、肝臟與腎臟、脂肪組織和骨骼。

　　3.特殊屏障：血腦屏障、血腦脊液屏障、胎盤屏障。

　　4.排泄途徑有：經(jīng)腎臟(最重要)、經(jīng)糞便、經(jīng)肺部、其他排泄途徑(乳汁、汗液、唾液、毛發(fā)和指甲等)。

　　【進(jìn)階攻略】無機(jī)汞難以進(jìn)入腦組織，而甲基汞則可通過腦部屏障，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。

　　毒物動力學(xué)

　　1.一室開放模型：化學(xué)毒物吸收入血后，能夠迅速而均勻地分布到全身體液和各組織臟器中，達(dá)到動態(tài)平衡，稱為一室模型。

　　2.二室開放模型：化學(xué)毒物吸收入血后，在體內(nèi)不同部位的轉(zhuǎn)運速率不同，先進(jìn)入中央室(又稱I室，如腎、心、肝、肺等)，再較緩慢地進(jìn)入周邊室(又稱Ⅱ室，如脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)時的肌肉等)，表現(xiàn)為一種有層次的分布過程，稱為二室模型。

　　3.表觀分布容積(Vd)：Vd數(shù)值越大，表示化學(xué)毒物在體內(nèi)的分布范圍越廣。

　　4.消除速率常數(shù)(Ke)：表示單位時間內(nèi)化學(xué)毒物從體內(nèi)消除的量占體存總量的比例。對于特定的化學(xué)毒物而言，其Ke值為一常數(shù)。Ke越大，化學(xué)毒物從機(jī)體消除的速度越快。

　　5.生物半減期(t1/2)：指化學(xué)毒物的血漿濃度下降一半所需要的時間。t1/2越大，化學(xué)毒物從機(jī)體清除的速率越慢。

　　【進(jìn)階攻略】熟悉毒物動力學(xué)主要參數(shù)，掌握一室和二室開放模型。

　　【易錯易混辨析】

　　1.一級速率過程特點為：①化學(xué)毒物的生物半減期恒定;②單位時間內(nèi)消除化學(xué)毒物的量與其體存量成正比;③其半對數(shù)時-量曲線為一條直線。大多數(shù)化學(xué)毒物的體內(nèi)過程符合一級速率過程。

　　2.零級速率過程特點為：①化學(xué)毒物的生物半減期隨劑量增加而延長;②單位時間內(nèi)消除化學(xué)毒物的量恒定，相當(dāng)于機(jī)體的最大消除能力，而與其體存量無關(guān);③其半對數(shù)時-量曲線為一條曲線。部分需要轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運或限速酶代謝的化學(xué)毒物的體內(nèi)過程符合零級速率過程。

　　生物轉(zhuǎn)化和Ⅰ相反應(yīng)及相關(guān)酶

　　1.生物轉(zhuǎn)化：是指外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。

　　2.I相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng)。

　　(1)氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素P450酶系、黃素加單氧酶(FMO)、微粒體外的氧化反應(yīng)。

　　細(xì)胞色素P450酶系主要包括血紅蛋白類(細(xì)胞色素P450和細(xì)胞色素b5)、黃素蛋白(NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶)和磷脂。該酶系是生物轉(zhuǎn)化酶中含量最多的，在各組織中肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)含量最多。催化的基本反應(yīng)是單加氧反應(yīng)。

　　(2)還原反應(yīng)：機(jī)體內(nèi)參與還原反應(yīng)的酶主要是細(xì)胞色素P450和黃素蛋白酶，腸道菌群還原酶。

　　(3)水解反應(yīng)：機(jī)體催化化學(xué)毒物水解的酶包括酯酶、酰胺酶、肽酶和環(huán)氧化物水解酶。

　　【進(jìn)階攻略】I相反應(yīng)的結(jié)果是使被催化的底物暴露或獲得一些功能基團(tuán)，不僅增加了反應(yīng)產(chǎn)物的水溶性，而且使之易于進(jìn)行Ⅱ相反應(yīng)。

　　Ⅱ相反應(yīng)及相關(guān)酶

　　1.Ⅱ相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)，是化學(xué)毒物原有的或經(jīng)I相反應(yīng)后引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。Ⅱ相反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行，其次為腎臟。除甲基化和乙酰化作用外，其他Ⅱ相反應(yīng)顯著增加結(jié)合物的水溶性，促進(jìn)排泄。

　　2.常見的Ⅱ相反應(yīng)

　　(1)葡萄糖醛酸結(jié)合：葡萄糖醛酸結(jié)合是最常見的結(jié)合反應(yīng)。葡萄糖醛酸的供體來源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)。催化的酶是葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，反應(yīng)產(chǎn)物是β-葡萄糖醛酸苷。

　　(2)硫酸結(jié)合：內(nèi)源性硫酸的來源是3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸(PAPS)，再在磺基轉(zhuǎn)移酶的作用下與酚類、醇類或胺類結(jié)合為硫酸酯。

　　(3)谷胱甘肽結(jié)合：谷胱甘肽(GSH)，可在谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)催化下與含有親電原子C、N、S、O化學(xué)物生成結(jié)合物。被認(rèn)為是親電子劑解毒的一般機(jī)制。

　　(4)乙酰結(jié)合：乙酰輔酶A將乙酰基轉(zhuǎn)移到含有伯胺、羥基或巰基的化學(xué)物上，形成酰胺、酰肼結(jié)合物。

　　(5)氨基酸結(jié)合：羧酸、芳香羥胺兩類物質(zhì)。由N-�；�轉(zhuǎn)移酶催化與甘氨酸、谷氨酸、�；撬岬劝被�酸的氨基反應(yīng)，形成酰胺鍵。

　　(6)甲基化作用：由S-腺苷蛋氨酸供給甲基，與底物結(jié)合后，水溶性降低，不利于從機(jī)體排除，毒性降低。

　　【進(jìn)階攻略】掌握Ⅱ相反應(yīng)的基本內(nèi)容，幾種常見的Ⅱ相反應(yīng)要熟悉。

　　化學(xué)毒物的代謝活化

　　1.終毒物：指能直接與內(nèi)源性靶分子反應(yīng)或可引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境改變、導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)毒物毒性的物質(zhì)。

　　2.化學(xué)毒物經(jīng)代謝活化生成的終毒物可分為4類：①親電子劑;②自由基;③親核劑;④氧化還原反應(yīng)物。

　　3.自由基：是原子外軌道含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。

　　4.自由基的特點

　　(1)順磁性、化學(xué)性質(zhì)活潑，反應(yīng)性高，半衰期短;

　　(2)自由基產(chǎn)生的損害可以傳遞，呈鏈?zhǔn)?

　　(3)作用半徑短;

　　(4)存在時間短，作用半徑小，一般無法捕獲，通過測定自由基損傷后的產(chǎn)物來證明，例如脂質(zhì)過氧化測定丙二醛(MDA)的含量。

　　【進(jìn)階攻略】醌經(jīng)NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶產(chǎn)生O2——_x000E_•_x000F_、過氫氧自由基、H2O2和•OH。四氯化碳經(jīng)脫鹵作用形成三氯甲基自由基(Cl3C_x000E_•_x000F_)，與O2反應(yīng)形成甲過氧自由基(Cl3COO_x000E_•_x000F_)。

　　毒物代謝的影響因素

　　1.酶的誘導(dǎo)：許多化學(xué)毒物可引起某些代謝酶的含量增加并伴有活力增強(qiáng)的現(xiàn)象。凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的化學(xué)毒物稱為誘導(dǎo)劑。

　　2.酶的誘導(dǎo)對于化學(xué)毒物的毒作用具有兩種影響：如果化學(xué)毒物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后生成無毒或毒性小的代謝物，可以加強(qiáng)解毒作用。如果化學(xué)物質(zhì)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化成為終毒物，則可增強(qiáng)該物質(zhì)的毒作用。

　　3.競爭性抑制：不影響酶的活性及含量，而是一種毒物占據(jù)了酶的活性中心，導(dǎo)致其他毒物的代謝受阻。

　　4.非競爭性抑制種類：①與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合;②破壞酶;③減少酶的合成;④變構(gòu)作用;⑤缺乏輔因子。

　　【進(jìn)階攻略】影響化學(xué)毒物代謝的因素包括遺傳和環(huán)境因素兩類：遺傳因素涉及動物的物種、性別年齡等，表現(xiàn)為毒物代謝酶的種類、數(shù)量和活性的差別，代謝酶的遺傳多態(tài)性是不同個體對化學(xué)毒物敏感性存在差異的重要原因。環(huán)境因素表現(xiàn)為環(huán)境因素通過誘導(dǎo)或抑制代謝酶而影響化學(xué)毒物的生物轉(zhuǎn)化。

掃描/長按二維碼可幫助考試通關(guān)

了解2019醫(yī)師考試資訊

了解醫(yī)師精選模擬試題

下載醫(yī)師筆試歷年真題

了解醫(yī)師資格通關(guān)技巧

執(zhí)業(yè)醫(yī)師萬題庫下載丨微信搜"萬題庫執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試"

　　相關(guān)推薦：

　　關(guān)注“萬題庫執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試”微信，下載考前提分試卷！

　　2019年公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試精選試題及答案匯總

　　2012-2019年公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試真題及答案匯總